מחקרים במחלת פרקינסון
תסמינים לא מוטוריים מוקדמים במחלת פרקינסון ומחקרים בבעלי חיים
ד"ר עידו מגן, מכון וייצמן למדע
פרופסור אילנה גוזס, אוניברסיטת תל אביב
מחלת פרקינסון ידועה כמחלה המתאפיינית בתסמינם מוטוריים בעיקר - רעד במנוחה, קושי בהתחלת תנועה ונוקשות שרירים, איטיות תנועה וחוסר איזון. הגורם העיקרי לתסמינים אלו הוא מוות של תאי עצב באיזור מוחי הנקרא "החומר השחור" המשחררים דופמין ואחראיים על התחלת התנועה, למעשה, כאשר המחלה מאובחנת, למעלה מ-80% של תאי העצב בחומר השחור כבר מתים. אולם, זמן רב לפני מות התאים משחררי הדופמין והופעת התסמינים המוטוריים, נראים בחולי פרקינסון תסמינים לא מוטוריים, למשל; ירידה בחוש הריח, ירידה קוגניטיבית, הפרעות שינה, הפרעות עיכול. מובן, שרק בדיעבד ניתן לומר שחולי פרקינסון מראים תופעות אלו בשלב מוקדם של המחלה, שכן מי שמתלונן על בעיות אלו עדיין אינו מאובחן כחולה פרקינסון בעת התלונה. אחד האתגרים הגדולים ביותר בחקר הפרקינסון היום הוא לטפל באותן תופעות. בעוד שהמנגנון מאחורי התסמינים המוטוריים ידוע פחות או יותר - מות תאים משחררי דופמין - וניתן לטפל בהם ע"י תרופות, המנגנונים מאחורי התסמינים הלוא-מוטוריים פחות ידועים ואין להם טיפול יעיל. זאת ועוד, השפעתם של תסמינים אלו על איכות חייו של החולה גדולה היום מאשר בעבר משום שתוחלת החיים של החולים עלתה בזכות התרופות לתסמינים המוטוריים. אתגר נוסף הוא, לאתר תסמינים לא מוטוריים שהופעתם יכולה לנבא את הופעת המחלה בשלב מאוחר יותר, לצורך מתן טיפול מוקדם.
הדרך הטובה ביותר לחקור את מחלת פרקינסון בשלביה המוקדמים היא להשרות בבעלי חיים את המחלה באופן מלאכותי ע"י מניפולציות ניסויות המחקות את הגורמים למחלה בבני אדם - שכן מחלת פרקינסון אינה מתפתחת באופן טבעי בבעלי חיים עם זאת, מודלים חייתיים של מחלת פרקינסון מאפשרים להתחקות אחר מנגנוני המחלה בשלביה המוקדמים שכן ניתן להוציא רקמות מהחיה בכל גיל - דבר שכמובן אינו אפשרי בחולים אלא אם כן החולים הלכו לעולמם וניתנה מהם הסכמה לכך בכתב. זאת ועוד, מודלים של המחלה בבעלי חיים מאפשרים לבחון את השפעתן של תרופות טרם בדיקתן בחולים. מבין בעלי החיים, יונקים הם השכיחים ביותר בשימוש כמודלים למחלה, כיוון שגם בני אדם הם יונקים וההנחה היא שמודלים אלו ישקפו נאמנה את התפתחות המחלה בבני אדם. מודלים פחות שכיחים הם דג הזברה (zebra fish) וזבוב הפירות (drosophila) שיתרונם בעיקר ברביה המהירה של בעלי חיים אלה.
מקרב היונקים, מיני בעלי החיים הנפוצים ביותר בשימוש כמודלים לפי הסדר הם עכברים, חולדות ואח"כ קופים. בשל מגבלות אתיות הנובעות מקרבתם האבולוציונית של הקופים לבני אדם, השימוש בהם הוא פחות נפוץ מאשר במכרסמים - עכברים וחולדות, עכברים הם קטנים פיסית, נוחים לעבודה ומתרבים במהירות ולפיכך אין פלא שהפכו לחיית המחקר הפופולרית ביותר בכל התחומים ולאו דווקא בחקר מחלת פרקינסון. היסטורית, מחלת פרקינסון הושרתה בבעלי חיים ע"י הזרקת רעלנים (MPTP, 6-OHDA ) או חומרי הדברה (rotenone, paraquat) הממתים רק את תאי העצב המשחררים דופמין, שאובדנם גורם לתסמינים המוטוריים של המחלה, החיסרון בגישה זו הוא, שמודלים שנוצרו כך אינם מראים תופעות רבות האופייניות לפרקינסון, כגון; התקדמות איטית והדרגתית של אבדן מות תאי עצב; נוכחות גופי לוי (lewy bodies) שהם צברי חלבונים השוקעים במוח; ומגוון רחב של תסמינים התנהגותיים לא-מוטוריים. יתר על כן, הם אינם מבוססים על מנגנונים הידועים כגורמי מחלה באנשים, למשל מוטציות גנטיות. מאז שזוהתה ב- 1997 המוטציה הראשונה הגורמת למחלת פרקינסון משפחתית, בחלבון סינוקלאין-אלפא, והתגלה כי גם החלבון ללא המוטציה מצטבר במוח של חולי פרקינסון, עלתה החשיבות שלו כגורם למחלה. לפיכך, המודלים הגנטיים בבעלי חיים התבססו על החדרה של הגן האנושי לסינוקלאין-אלפא לעכברים. העכברים שאליהם מוחדר הגן האנושי מעבירים אותו לצאצאיהם ןכך מתקבלת אוכלוסיה גדולה של עכברים, המבטאים את החלבון האנושי ומשמשים כמודל גנטית שבאמצעותו ניתן לחקור את מנגנוני המחלה וגם לבחון תרופות עבורה. היות שעכברים אלו נולדים עם החלבון האנושי, ההנחה היא שהם מראים תופעות התנהגותיות הדומות לאלו שיש בחולים כבר משלב מוקדם.
במעבדתו של פרופסור אליעזר מצליח (Masliah) באוניברסיטת קליפורניה בסן דייגו ׁׁ(UCSD) פותח מודל גנטי של עכברים המבטאים סינוקלאין-אלפא אנושי ללא מוטציות. החלבון האנושי מופיע ברמות גבוהות בכל אזורי המוח, וכך מדמה את המחלה בצורה טובה יותר ממודלים שבהם הביטוי מוגבל לאזורי מוח מסוימים, שכן במחלה האנושית נראית הצטברות של החלבון באזורי מוח רבים והיא אינה מוגבלת לאזור של תאי העצב המשחררים דופמין. יתרונם העיקרי של העכברים הללו היא שהם מראים מגוון רחב של שינויים התנהגותיים לא מוטוריים המזכירים את השינויים המוקדמים בחולים טרם הופעת התסמינים המוטוריים, למשל; ירידה בתפקודי המעיים, ירידה בחוש הריח, ירידה קוגניטיבית בשורה של מבחני זיכרון ולמידה, הפרעות שינה, והתנהגות חברתית לקויה, בנוסף עכברים אלו הראו היפר אקטיביות בגיל צעיר יחסית של 4 חודשים. הרבה לפני שנראתה הידרדרות מוטורית חריפה.
במחקר שנעשה בשיתוף בין מעבדתה של פרופסור מארי-פרנסואז שסלה (Chesselet) מאוניברסיטת קליפורניה בלוס אנג'לס (UCLA) למעבדתה של פרופסור אילנה גוזס מאוניברסיטת תל אביב, נמצאה במוחות של עכברים הללו עדות לשינויים כימיים בחלבון טאו (tau), המעורב גם במחלת אלצהיימר, והועלתה הסברה שביטוי עודף של החלבון סינקולאין-אלפא גורם לשינויים הללו דרך מנגנון שאינו ידוע, היות שטיפול תרופתי שגרם להיעלמות השינויים הכימיים הללו - מתן המקטע החלבוני הקצר NAP, שנתגלה על ידי פרופסור גוזס- גרם גם למיתון השינויים ההתנהגותיים, נראה שיש קשר בין השינויים הכימיים בטאו לבין השינויים ההתנהגותיים, אולם עדיין לא ברור כיצד טאו משפיע. מחקר זה התפרסם לאחרונה בכתב העת המדעי "pharmacology Research & Perspectives".
לסיכום, אין ספק שמודלים גנטיים של מחלת פרקינסון תרמו רבות לחקר התסמינים המוקדמים של המחלה. כדי שניתן יהיה לתת טיפול מונע למחלה, יש צורך הן באיתור מוקדם שלה והן במציאת טיפול תרופתי שימנע את הפתולוגיה במוח אם יינתן לעכברים מגיל צעיר. מחקרים עתידיים יצטרכו להתמקד במציאת קשר בין הופעת תסמינים לא מוטוריים בשלב המוקדם להופעת התסמינים המוטוריים מאוחר יותר וכן במציאת טיפול יעיל שימנע את הופעת התסמינים המוטוריים אם יינתן מיד עם הופעת התסמינים המוקדמים הלא-מוטוריים.
תסמינים לא מוטוריים מוקדמים במחלת פרקינסון ומחקרים בבעלי חיים
ד"ר עידו מגן, מכון וייצמן למדע
פרופסור אילנה גוזס, אוניברסיטת תל אביב
מחלת פרקינסון ידועה כמחלה המתאפיינית בתסמינם מוטוריים בעיקר - רעד במנוחה, קושי בהתחלת תנועה ונוקשות שרירים, איטיות תנועה וחוסר איזון. הגורם העיקרי לתסמינים אלו הוא מוות של תאי עצב באיזור מוחי הנקרא "החומר השחור" המשחררים דופמין ואחראיים על התחלת התנועה, למעשה, כאשר המחלה מאובחנת, למעלה מ-80% של תאי העצב בחומר השחור כבר מתים. אולם, זמן רב לפני מות התאים משחררי הדופמין והופעת התסמינים המוטוריים, נראים בחולי פרקינסון תסמינים לא מוטוריים, למשל; ירידה בחוש הריח, ירידה קוגניטיבית, הפרעות שינה, הפרעות עיכול. מובן, שרק בדיעבד ניתן לומר שחולי פרקינסון מראים תופעות אלו בשלב מוקדם של המחלה, שכן מי שמתלונן על בעיות אלו עדיין אינו מאובחן כחולה פרקינסון בעת התלונה. אחד האתגרים הגדולים ביותר בחקר הפרקינסון היום הוא לטפל באותן תופעות. בעוד שהמנגנון מאחורי התסמינים המוטוריים ידוע פחות או יותר - מות תאים משחררי דופמין - וניתן לטפל בהם ע"י תרופות, המנגנונים מאחורי התסמינים הלוא-מוטוריים פחות ידועים ואין להם טיפול יעיל. זאת ועוד, השפעתם של תסמינים אלו על איכות חייו של החולה גדולה היום מאשר בעבר משום שתוחלת החיים של החולים עלתה בזכות התרופות לתסמינים המוטוריים. אתגר נוסף הוא, לאתר תסמינים לא מוטוריים שהופעתם יכולה לנבא את הופעת המחלה בשלב מאוחר יותר, לצורך מתן טיפול מוקדם.
הדרך הטובה ביותר לחקור את מחלת פרקינסון בשלביה המוקדמים היא להשרות בבעלי חיים את המחלה באופן מלאכותי ע"י מניפולציות ניסויות המחקות את הגורמים למחלה בבני אדם - שכן מחלת פרקינסון אינה מתפתחת באופן טבעי בבעלי חיים עם זאת, מודלים חייתיים של מחלת פרקינסון מאפשרים להתחקות אחר מנגנוני המחלה בשלביה המוקדמים שכן ניתן להוציא רקמות מהחיה בכל גיל - דבר שכמובן אינו אפשרי בחולים אלא אם כן החולים הלכו לעולמם וניתנה מהם הסכמה לכך בכתב. זאת ועוד, מודלים של המחלה בבעלי חיים מאפשרים לבחון את השפעתן של תרופות טרם בדיקתן בחולים. מבין בעלי החיים, יונקים הם השכיחים ביותר בשימוש כמודלים למחלה, כיוון שגם בני אדם הם יונקים וההנחה היא שמודלים אלו ישקפו נאמנה את התפתחות המחלה בבני אדם. מודלים פחות שכיחים הם דג הזברה (zebra fish) וזבוב הפירות (drosophila) שיתרונם בעיקר ברביה המהירה של בעלי חיים אלה.
מקרב היונקים, מיני בעלי החיים הנפוצים ביותר בשימוש כמודלים לפי הסדר הם עכברים, חולדות ואח"כ קופים. בשל מגבלות אתיות הנובעות מקרבתם האבולוציונית של הקופים לבני אדם, השימוש בהם הוא פחות נפוץ מאשר במכרסמים - עכברים וחולדות, עכברים הם קטנים פיסית, נוחים לעבודה ומתרבים במהירות ולפיכך אין פלא שהפכו לחיית המחקר הפופולרית ביותר בכל התחומים ולאו דווקא בחקר מחלת פרקינסון. היסטורית, מחלת פרקינסון הושרתה בבעלי חיים ע"י הזרקת רעלנים (MPTP, 6-OHDA ) או חומרי הדברה (rotenone, paraquat) הממתים רק את תאי העצב המשחררים דופמין, שאובדנם גורם לתסמינים המוטוריים של המחלה, החיסרון בגישה זו הוא, שמודלים שנוצרו כך אינם מראים תופעות רבות האופייניות לפרקינסון, כגון; התקדמות איטית והדרגתית של אבדן מות תאי עצב; נוכחות גופי לוי (lewy bodies) שהם צברי חלבונים השוקעים במוח; ומגוון רחב של תסמינים התנהגותיים לא-מוטוריים. יתר על כן, הם אינם מבוססים על מנגנונים הידועים כגורמי מחלה באנשים, למשל מוטציות גנטיות. מאז שזוהתה ב- 1997 המוטציה הראשונה הגורמת למחלת פרקינסון משפחתית, בחלבון סינוקלאין-אלפא, והתגלה כי גם החלבון ללא המוטציה מצטבר במוח של חולי פרקינסון, עלתה החשיבות שלו כגורם למחלה. לפיכך, המודלים הגנטיים בבעלי חיים התבססו על החדרה של הגן האנושי לסינוקלאין-אלפא לעכברים. העכברים שאליהם מוחדר הגן האנושי מעבירים אותו לצאצאיהם ןכך מתקבלת אוכלוסיה גדולה של עכברים, המבטאים את החלבון האנושי ומשמשים כמודל גנטית שבאמצעותו ניתן לחקור את מנגנוני המחלה וגם לבחון תרופות עבורה. היות שעכברים אלו נולדים עם החלבון האנושי, ההנחה היא שהם מראים תופעות התנהגותיות הדומות לאלו שיש בחולים כבר משלב מוקדם.
במעבדתו של פרופסור אליעזר מצליח (Masliah) באוניברסיטת קליפורניה בסן דייגו ׁׁ(UCSD) פותח מודל גנטי של עכברים המבטאים סינוקלאין-אלפא אנושי ללא מוטציות. החלבון האנושי מופיע ברמות גבוהות בכל אזורי המוח, וכך מדמה את המחלה בצורה טובה יותר ממודלים שבהם הביטוי מוגבל לאזורי מוח מסוימים, שכן במחלה האנושית נראית הצטברות של החלבון באזורי מוח רבים והיא אינה מוגבלת לאזור של תאי העצב המשחררים דופמין. יתרונם העיקרי של העכברים הללו היא שהם מראים מגוון רחב של שינויים התנהגותיים לא מוטוריים המזכירים את השינויים המוקדמים בחולים טרם הופעת התסמינים המוטוריים, למשל; ירידה בתפקודי המעיים, ירידה בחוש הריח, ירידה קוגניטיבית בשורה של מבחני זיכרון ולמידה, הפרעות שינה, והתנהגות חברתית לקויה, בנוסף עכברים אלו הראו היפר אקטיביות בגיל צעיר יחסית של 4 חודשים. הרבה לפני שנראתה הידרדרות מוטורית חריפה.
במחקר שנעשה בשיתוף בין מעבדתה של פרופסור מארי-פרנסואז שסלה (Chesselet) מאוניברסיטת קליפורניה בלוס אנג'לס (UCLA) למעבדתה של פרופסור אילנה גוזס מאוניברסיטת תל אביב, נמצאה במוחות של עכברים הללו עדות לשינויים כימיים בחלבון טאו (tau), המעורב גם במחלת אלצהיימר, והועלתה הסברה שביטוי עודף של החלבון סינקולאין-אלפא גורם לשינויים הללו דרך מנגנון שאינו ידוע, היות שטיפול תרופתי שגרם להיעלמות השינויים הכימיים הללו - מתן המקטע החלבוני הקצר NAP, שנתגלה על ידי פרופסור גוזס- גרם גם למיתון השינויים ההתנהגותיים, נראה שיש קשר בין השינויים הכימיים בטאו לבין השינויים ההתנהגותיים, אולם עדיין לא ברור כיצד טאו משפיע. מחקר זה התפרסם לאחרונה בכתב העת המדעי "pharmacology Research & Perspectives".
לסיכום, אין ספק שמודלים גנטיים של מחלת פרקינסון תרמו רבות לחקר התסמינים המוקדמים של המחלה. כדי שניתן יהיה לתת טיפול מונע למחלה, יש צורך הן באיתור מוקדם שלה והן במציאת טיפול תרופתי שימנע את הפתולוגיה במוח אם יינתן לעכברים מגיל צעיר. מחקרים עתידיים יצטרכו להתמקד במציאת קשר בין הופעת תסמינים לא מוטוריים בשלב המוקדם להופעת התסמינים המוטוריים מאוחר יותר וכן במציאת טיפול יעיל שימנע את הופעת התסמינים המוטוריים אם יינתן מיד עם הופעת התסמינים המוקדמים הלא-מוטוריים.
אין תגובות:
הוסף רשומת תגובה